Després d'estudiar a Alcalà, ingressa a la Companyia de Jesús i es ordenat de sacerdot el 1561. Durant 14 anys ensenya Teologia a roma, Sicília i Paris, a on les seves lliçons sobre Tomàs d'Aquino aconsegueix un èxit de públic. Al 1574 retorna a Toledo (Espanya), a on passarà la resta de la seva vida estudiant i escrivint.

Liberal de pensament, donà problemes als seus superiors, sobretot defensant l'herètic Arias Montano com amb alguns dels seus escrits.

Autor de Historiae de rebus Hispaniae, publicada en llatí el 1592. La primera edició espanyola apareix el 1601(Historia General de España), amb la publicació dels  20 primers volums. El 1609 apareixen uns altres 10. L'obra va anar tenint altres afegits, tant d'ell mateix com d'altres autors; els darrers són de 1841. No és tant una obra històrica com una obra d'art, a on es conjuminen història, anècdota, llegenda en una agradable i àgil prosa.

L'any 1609, el seu amic Francisco Scotto publica a Colònia set tractats seus, sobre temes de política i de moral. Entre altres: Sobre el día de la muerte de Cristo.
Mereixen una menció especial:

1. De rege et regis institutione:
L'abús de l'auctoritat dels reis el va portar fins a la defensa del tiranicidi, sempre sota certes condicions. L'any 1610 és assassinat a França el rei Enric IV, i Mariana és acusat de ser l'instigador del crim: el seu llibre és cremat pel botxí i ell fou condemnat a reclusió en el convent de San Francesc de Madrid durant un any. Després "en su buena reputación y fama" torna a Toledo.
2. Enfermedades de la Compañía:
No publicat fins després de la seva mort, en 1625. Discurso de los grandes defectos que hay en la forma del Gobierno de los Jesuitas, en el qual critica severament les moltes injustícies i desigualtats en el sí de la Companyia, fent-se ressò de les opinions d'uns quants jesuïtes, els quals foren desautoritzats pel Papa i per la V Congregació General.